Si bien desde épocas remotas existía un pueblo habitada por gentes de la mar asentadas al abrigo de su puerto natural, la Villa de Portugalete fue fundada oficialmente en 1322 por Dª María Díaz de Haro, viuda del infante Don Juan y Señora de Vizcaya, mediante una carta-puebla que otorgaba a la villa el fuero de Logroño. Dicha carta-puebla firmada por Dª María se perdió años más tarde, y fué ratificada en 1432, mediante el Privilegio de Confirmación por Juan II de Castilla, documento que sí ha llegado a nuestros días. En ambos documentos se otorgaba a los vecinos una serie de beneficios sobre el comercio y transporte de mercaderías, principalmente lana y hierro, así como sobre la actividad pesquera. A finales del siglo XIV comienzan las guerras banderizas, que marcaron el siglo XIV y XV en el País Vasco. En estas guerras cabe destacar, en cuanto a la nobleza jarrillera, la intervención de los Salazar, quienes erigieron la casa-torre que lleva su nombre. En 1483 visitó la villa la Reina Isabel la Católica.
El puerto de Portugalete fué desde finales de la Edad Media el lugar de salida de la lana castellana hacia Flandes, como antepuerto de Bilbao que era,no obstante, Bilbao a partir del siglo XVI, apoyándose en el poder de la monarquía, le fue arrebatando este monopolio comercial.

Durante la tercera Guerra Carlista (1871-1875), la villa sufrió el asedio de los partidarios de D. Carlos, de julio de 1873 a marzo de 1874. La plaza fue tomada por los sitiadores.

En la segunda mitad del siglo XIX comienza la industrialización en Vizcaya, siendo particularmente intensa en la zona minera del oeste vizcaíno y en la margen izquierda de la ría del Nervión. Esta situación geográfica empujó en esta época el desarrollo industrial portugalujo.

Como ejemplo de este período de rápida industrialización podemos mencionar como en 1888 se inauguró el ferrocarril Bilbao-Portugalete, o como entre 1891 y 1893, se construyó El Puente de Portugalete o Puente Palacio (del nombre del ingeniero que lo diseño, Alberto del Palacio y Elissague), también conocido como Puente Colgante. Puesto en actividad en 1.893, fué el primer puente transbordador del mundo de su tiempo. A fines del XIX, enriquecido Portugalete por sus indianos y por los magnates de la burguesía capitalista vizcaína, se configuró como zona residencial y localidad turística de moda